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I risultati dello studio di fase 2 TRAILBLAZER-ALZ presentati a 15th International Conference on Alzheimer's & Parkinson Diseases e pubblicati simultaneamente su The New England Journal of Medicine ( NEJM ) hanno evidenziato che Donanemab ha raggiunto l'endpoint primario e ha mostrato un rallentamento significativo del declino cognitivo e funzionale alla scala iADRS ( Alzheimer's Disease Rating Scale ), una misura composita di attività cognitiva e di funzione quotidiana, nei pazienti con malattia di Alzheimer sintomatica precoce, rispetto al placebo.

Inoltre, i dati delle analisi secondarie hanno mostrato che Donanemab ha rallentato costantemente il declino cognitivo e funzionale, con intervalli compresi tra il 20 e il 40% in tutti gli endpoint secondari [ Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes ( CDR-SB ), Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive ( ADAS- Cog13 ), Alzheimer's Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living ( ADCS-iADL ), Mini-Mental State Examination ( MMSE ) ] con significatività statistica, rispetto al placebo.
Inoltre, analisi esplorative predefinite hanno mostrato che Donanemab ha rallentato l'accumulo di proteine tau nelle regioni chiave del cervello nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer.

In particolare, a 76 settimane il trattamento con Donanemab, rispetto al basale, ha rallentato il declino del 32%, rispetto al placebo, come misurato dalla scala iADRS, valore statisticamente significativo.
Già 9 mesi ( 36 settimane ) dopo l'inizio del trattamento, è stata osservata una differenza significativa nel declino mediante la scala iADRS.

Inoltre, il 40% dei partecipanti trattati con Donanemab ha raggiunto la negatività amiloide già 6 mesi dopo l'inizio del trattamento e il 68% ha raggiunto questo obiettivo entro 18 mesi.

Donanemab è un anticorpo monoclonale che è stato disegnato per legare una forma specifica modificata di Aß ( beta-amiloide ) ( piroglutammato N-terminale ), e quindi produrre una rapida e completa eliminazione delle placche amiloidi.

Il profilo di sicurezza di Donanemab era coerente con le osservazioni dei dati degli studi di fase 1. Nel gruppo di trattamento con Donanemab, anomalie di imaging correlate all'amiloide di tipo edema ( ARIA-E ) si sono verificate nel 26.7% dei partecipanti trattati, con un'incidenza complessiva del 6.1% che ha manifestato ARIA-E sintomatica; la maggior parte dei casi di ARIA-E si è verificata entro le prime 12 settimane dall'inizio del trattamento.
Altri effetti avversi comuni nel gruppo di trattamento con Donanemab hanno incluso: eventi correlati ad ARIA-H come microemorragie ( 7.6% ) e siderosi superficiale del sistema nervoso centrale ( 13.7% ), nausea ( 10.7% ) e reazione correlata all'infusione ( IRR ) ( 7.6% ).
Reazioni IRR o d'ipersensibilità grave si sono verificate nel 2.3% dei partecipanti trattati con Donanemab.
Nel braccio Donanemab, il 30.5% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso e la metà di queste interruzioni era dovuta a eventi correlati ad ARIA.
I pazienti con interruzioni del trattamento sono stati autorizzati a continuare lo studio.

TRAILBLAZER-ALZ è uno studio, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco e multicentrico per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Donanemab nei pazienti con malattia di Alzheimer sintomatica precoce.
Lo studio ha arruolato 272 pazienti che sono stati selezionati sulla base di valutazioni cognitive in combinazione con l'imaging della placca amiloide e la stadiazione della proteina tau mediante imaging PET.
L'endpoint primario dello studio è rappresentato dal cambiamento dal basale a 76 settimane alla scala iADRS, uno strumento composito che combina ADAS-Cog13 e ADCS-iADL.
Gli endpoint secondari chiave includono i cambiamenti dal basale a 76 settimane nei punteggi ADAS-Cog13, ADCS-iADL, MMSE e CDR-SB ( Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes ). Altri endpoint secondari includono i cambiamenti dal basale alla settimana 76 nella deposizione di amiloide e di proteina tau a livello cerebrale, e la risonanza magnetica volumetrica. ( Xagena2021 )

Fonte: Lilly, 2021

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